Cuando la membrana celular se encuentra en potencial de reposo o polarizada, los canales de sodio regulados por voltaje presentan cerradas las compuertas que conectan con el medio extracelular y abiertas las compuertas intracelulares. Los canales de potasio regulados por voltaje, se encuentran cerrados.
La despolarización se inicia cuando un estímulo desencadena el cambio de potencial de membrana: éste se torna positivo como consecuencia de la apertura de los canales de sodio. Alcanzado el umbral, muchos canales de sodio se encontrarán abiertos. El sodio difunde hacia el medio intracelular provocando la despolarización de la membrana y la lenta apertura de los canales de potasio. El potasio difunde hacia el medio extracelular. Por lo tanto, la despolarización es consecuencia de la difusión de sodio hacia el interior y de potasio hacia el medio extracelular. Cuando el potencial de membrana alcanza un máximo de despolarización, comienzan a cerrarse los canales de sodio disminuyendo la difusión de este ión. Los iones potasio continuan difundiendo hacia el medio extracelular pues sus canales permanecen abiertos. La salida de iones potasio, torna al potencial de membrana más negativo que el valor registrado en el estado de reposo. Recién después del cierre de los canales de potasio, el transporte activo de sodio y potasio restablece el potencial de reposo de la membrana.